一、基因工程模型

1. KRAS條件突變模型

• 構(gòu)建方法：通過腺病毒（如Ad5Cre）遞送Cre重組酶至肺組織，激活KRAS突變（如KrasG12D），并聯(lián)合其他基因（如p53、Tgfb2等）敲除或突變。例如，KrasLSL-G12D小鼠在Cre激活后，Lox-Stop-Lox終止元件被去除，致癌KRAS持續(xù)表達(dá)。

• 特點：

• 高成瘤率：6個月時成瘤率達(dá)100%。

• 模擬疾病進展：腫瘤從腺瘤逐步發(fā)展為腺癌，并伴隨免疫微環(huán)境變化（如PD-L1表達(dá)升高）。

• 時間可控：通過病毒劑量調(diào)節(jié)腫瘤數(shù)量，便于同步研究早期階段。

• 應(yīng)用：研究KRAS信號通路、轉(zhuǎn)移機制及免疫治療反應(yīng)。

2. 其他基因突變模型

• PICH敲除模型：與KrasG12D聯(lián)合使用，Pich缺失可抑制腫瘤進展，提示其在基因組穩(wěn)定性中的作用。

• SFN轉(zhuǎn)基因模型：尼古丁誘導(dǎo)的Tg-SPC-SFN+/?小鼠重現(xiàn)人類肺腺癌突變特征（如PI3K/AKT通路異常），適用于分子機制研究。

• EML4-ALK融合基因模型：用于ALK抑制劑耐藥性研究。

二、化學(xué)誘導(dǎo)模型

1. MNNG誘導(dǎo)模型

• 構(gòu)建方法：每周皮下注射MNNG溶液（2.0 mg/mL），4周后100%成瘤，腫瘤直徑多小于0.5 mm，適合早期診斷研究。

• 特點：劑量與時間依賴性顯著，腫瘤異質(zhì)性高，模擬早期病變。

2. ENU誘導(dǎo)模型

• 構(gòu)建方法：經(jīng)胎盤注射ENU，后代小鼠肺中形成腺瘤和腺癌，惡性比例約38%。

• 特點：腫瘤病理多樣，反映致癌機制復(fù)雜性。

3. 其他化學(xué)誘導(dǎo)劑

• 烏拉坦、DEN、苯并芘：烏拉坦誘發(fā)多發(fā)性良性腺癌，DEN和苯并芘適用于致癌物篩選。

三、移植模型

1. 裸鼠異種移植模型

• 構(gòu)建方法：將人肺腺癌細(xì)胞（如LA795、CMT-167）移植至免疫缺陷鼠（如BALB/c nu/nu）皮下或肺部。

• 特點：操作簡單，成瘤快（如LA795細(xì)胞4周可檢測），但缺乏免疫微環(huán)境。

• 應(yīng)用：藥物篩選、顯像技術(shù)（如micro-CT）驗證。

2. 自發(fā)轉(zhuǎn)移模型

• 例如T739小鼠LA795細(xì)胞模型，可自發(fā)肺轉(zhuǎn)移，用于研究轉(zhuǎn)移機制及免疫治療（如抗CD20單抗）。

四、模型比較與選擇

• 基因工程模型：接近人類病理，適合機制研究和長期觀察，但成本高、周期長。

• 化學(xué)誘導(dǎo)模型：適合研究致癌物作用及早期標(biāo)志物，但異質(zhì)性高。

• 移植模型：適用于藥物篩選和成像技術(shù)驗證，但免疫微環(huán)境受限。

五、新興技術(shù)與挑戰(zhàn)

• 代謝組學(xué)應(yīng)用：如中利用代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)早期生物標(biāo)志物，結(jié)合伊帕卡德斯治療機制研究。

• 影像技術(shù)優(yōu)化：免疫磁珠增強micro-CT信號，提升早期腫瘤檢測靈敏度。